Il primo avversario del Portogallo fu la Spagna, con cui nascerà una rivalità storica tanto da far definire tale incontro il “derby iberico”. Un’altra sentita rivalità è con il Brasile, in quanto i due paesi condividono la lingua ufficiale: il portoghese. Il Portogallo esordì il 18 novembre 1921 contro la Spagna, vittoriosa per 3-1. Ottenne la prima vittoria battendo l’Italia per 1-0 il 18 giugno 1925.
Dopo alcuni anni in cui disputò solo partite amichevoli, fu invitato a partecipare alle Olimpiadi di Amsterdam del 1928, a cui presero parte le migliori nazionali di calcio del mondo. Il torneo è considerato l’antesignano della prima edizione della coppa del mondo di calcio, la cui prima edizione si tenne due anni più tardi. Nel turno preliminare contro il Cile il Portogallo passò in svantaggio di due reti, ma vinse l’incontro con il punteggio di 4-2 e guadagnò l’accesso al primo turno, dove batté per 2-1 la Jugoslavia. Nei quarti di finale fu sconfitto dall’Egitto per 2-1 ed eliminato. La squadra lusitana non fu invitata a partecipare al mondiale del 1930, per il quale non erano previsti turni di qualificazione. Fece il suo esordio nella rassegna mondiale nelle qualificazioni al mondiale del 1934, ma l’11 marzo 1934 perse contro la Spagna per 9-0 allo stadio Chamartín di Madrid e una settimana dopo per 2-1 nel ritorno allo stadio do Lumiar di Lisbona. Stessa sorte toccò ai portoghesi nelle qualificazioni al mondiale del 1938: il 1º maggio 1938 una sconfitta per 2-1 contro la Svizzera in campo neutro, a Milano, condannò i lusitani all’eliminazione. Fino al 1950 non si disputarono altre edizioni della coppa del mondo e durante gli anni ’40 la Seleção portoghese disputò poche partite; in particolare, il 25 maggio 1947, allo stadio nazionale di Jamor di Lisbona, il Portogallo uscì sconfitto per 10-0 dall’Inghilterra. Il Portogallo fallì la qualificazione al mondiale del 1950: messo ancora una volta di fronte alla Spagna, perse per 5-1 a Madrid e pareggiò per 2-2 nel ritorno a Lisbona. Mancò l’accesso anche al mondiale del 1954: contro l’Austria perse per 9-1 in trasferta e pareggiò a reti bianche a Lisbona. Non si qualificò neppure per il mondiale del 1958: inserita in un girone con Irlanda del Nord e Italia, pareggiò per 1-1 a Lisbona contro i nordirlandesi, perse a Belfast per 3-0, vinse per 3-0 in casa contro l’Italia contro la quale di seguito perse a Milano per 3-0; con tre punti in classifica, si piazzò terza, a due punti di distanza dall’Irlanda del Nord vittoriosa nel girone.
Nei primi anni ’60 il calcio portoghese era in forte crescita. L’ossatura della nazionale lusitana era formata da Mário Coluna, dal fuoriclasse di origine mozambicana Eusébio, da José Augusto e da António Simões, che rappresentavano i quattro quinti dell’attacco del Benfica campione d’Europa nel 1962. Il secondo posto nel girone di qualificazione al mondiale del 1962 con Inghilterra e Lussemburgo condannò i lusitani all’eliminazione: vinta la prima partita contro il Lussemburgo (6-0), il Portogallo pareggiò per 1-1 contro gli inglesi, perse poi per 4-2 contro il Lussemburgo e per 2-0 contro gli inglesi.
Il campionato europeo del 1964 aveva la medesima formula dell’edizione precedente. Nel turno preliminare il Portogallo se la vide con la Bulgaria: persa per 3-1 la partita di andata a Sofia, i lusitani vinsero per 3-1 a Lisbona. Nella “bella”, giocata in campo neutro a Roma, il Portogallo fu sconfitto per 1-0 a causa di un gol subito nei minuti finali. Nel 1964 il Portogallo fu invitato a partecipare alla Taça das Nações, competizione organizzata dalla Confederação Brasileira de Desportos per celebrare il cinquantennio della sua fondazione. Al torneo presero parte le quattro nazionali che avevano le migliori probabilità di vincere l’imminente mondiale del 1966: Brasile, Argentina, Inghilterra e Portogallo. Il torneo, strutturato secondo un girone all’italiana, si svolse a Rio de Janeiro e San Paolo tra la fine di maggio e l’inizio di giugno. Il 31 maggio il Portogallo perse per 2-0 contro l’Argentina al Maracanã di Rio de Janeiro, il 4 giugno pareggiò per 1-1 contro l’Inghilterra al Pacaembu di San Paolo e il 7 giugno fu travolto per 4-1 dal Brasile al Maracanã. Concluse il torneo al terzo posto, a pari punti con gli inglesi e con la stessa differenza reti. Il Portogallo vinse il girone di qualificazione al mondiale del 1966 con quattro vittorie, un pareggio e una sconfitta, precedendo in classifica Cecoslovacchia, Romania e Turchia e qualificandosi per la prima volta nella sua storia per la fase finale di un mondiale: i lusitani ottennero risultati di rilievo, tra cui le vittorie per 1-0 in Cecoslovacchia e in Turchia e una vittoria per 5-1 in casa contro i turchi.
Il Portogallo non si risollevò neanche nelle qualificazioni al mondiale del 1970. Grecia, Romania e Svizzera precedettero nel girone i lusitani, capaci di conquistare quattro punti (1 vittoria, 2 pareggi e 3 sconfitte), quattro in meno della Romania capolista. Nel girone di qualificazione all’europeo del 1972 la squadra portoghese si piazzò seconda alle spalle del Belgio e davanti a Danimarca e Scozia, con 7 punti (due in meno dei belgi) e 3 vittorie ottenute contro Danimarca (1-0 in trasferta e 5-0 in casa) e Scozia (2-0 in casa). Non si qualificò per la fase finale della competizione. Nel 1972 il Portogallo prese parte alla Coppa d’Indipendenza Brasiliana, organizzata in occasione del 150º anniversario dell’indipendenza del Brasile dal Portogallo. Con quattro vittorie i lusitani vinsero uno dei tre gironi di prima fase precedendo Cile (battuto per 4-1), Irlanda (2-1), Ecuador (3-0) e Iran (3-0). Vinsero anche uno dei due gironi di seconda fase precedendo Argentina (battuta per 3-1), Unione Sovietica (2-1) e Uruguay (1-1), con due vittorie e un pareggio. Nella finale contro il Brasile, disputata al Maracanã di Rio de Janeiro, il Portogallo perse per 1-0, con un gol subito a un minuto dalla fine della partita. In vista del mondiale del 1974 il Portogallo fu sorteggiato in un girone non complicato, ma non riuscì a sconfiggere la Bulgaria (2-2) nella partita decisiva e fallì dunque la qualificazione. In sei partite ottenne sette punti, frutto di 2 vittorie, entrambe contro Cipro (4-0 in casa e 1-0 a Nicosia), 3 pareggi e una sconfitta. Si piazzò secondo, dietro la Bulgaria e davanti a Irlanda del Nord e Cipro. Il Portogallo fu assente anche alla fase finale del mondiale del 1978. La squadra si classificò seconda a due punti da una forte Polonia, precedendo Danimarca e Cipro nel girone di qualificazione.
Nell’autunno 1999 l’UEFA aveva assegnato allo stesso Portogallo l’organizzazione della successiva rassegna continentale. Dopo l’europeo di Belgio e Olanda, António Oliveira fece ritorno in panchina, conducendo i rossoverdi a qualificarsi per il mondiale 2002. Il Portogallo vinse il girone di qualificazione al mondiale nippo-coreano con Irlanda, Olanda, Estonia, Cipro e Andorra. Chiuse a 24 punti (7 vittorie, 3 pareggi e nessuna sconfitta) come gli irlandesi, ma con una migliore differenza reti. L’esordio nella fase finale della Coppa del mondo riservò un’inattesa sconfitta contro gli Stati Uniti (2-3), seguita dalla netta vittoria per 4-0 contro la Polonia. Una sconfitta di misura con la Corea del Sud (1-0) in una partita segnata da polemiche arbitrali e conclusa in nove uomini a causa di due espulsioni precluse ai lusitani (cui sarebbe stato sufficiente un pareggio) la qualificazione agli ottavi, turno cui ebbero invece accesso gli stessi asiatici. A seguito del fallimento la federazione affidò la panchina a Luiz Felipe Scolari, laureatosi pochi mesi prima campione del mondo con il Brasile.
Concluso il girone di qualificazione al campionato del mondo 2010 dietro la Danimarca e davanti a Svezia, Ungheria, Albania e Malta con un bilancio di 5 vittorie, 4 pareggi e una sconfitta, il Portogallo affrontò la Bosnia ed Erzegovina nei play-off. Vinse con lo stesso punteggio (1-0) sia in casa sia in trasferta e staccò il biglietto per il Sudafrica, coronando un decennio di qualificazioni consecutive ai maggiori tornei internazionali. Sorteggiato nel girone con Brasile, Costa d’Avorio e Corea del Nord, il Portogallo pareggiò a reti bianche contro gli ivoriani, sconfisse per 7-0 i nordcoreani e pareggiò a reti bianche contro il Brasile in un match che qualificò ambedue le squadre alla fase successiva. Agli ottavi di finale il Portogallo, reduce da 19 partite consecutive senza sconfitte, con soli 3 gol concessi, perse contro la Spagna per 1-0 e fu eliminato. Queiroz fu criticato per l’atteggiamento tattico, giudicato dalla stampa portoghese troppo cauto.
Alla fine del Mondiale si ritirarono dalla nazionale Simão, Paulo Ferreira, Miguel e Tiago. A Queiroz fu comminata una squalifica di sei mesi, poi annullata dal TAS di Losanna, per aver ostacolato un controllo anti-doping a sorpresa di alcuni addetti UEFA, insultati dal tecnico il 16 maggio 2010 quando si erano presentati a sorpresa nel ritiro della nazionale lusitana prima del mondiale in Sudafrica. Il coinvolgimento nella vicenda e l’avvio difficile nelle prime due partite di qualificazione al campionato d’Europa 2012 furono tra i motivi che, il 9 settembre 2010, indussero la federazione a sollevare Queiroz dall’incarico. Al suo posto fu chiamato Paulo Bento, ex centrocampista della nazionale.