Il club venne fondato il 1º novembre 1897 e si affiliò alla UBSSA, la società belga organizzatrice del campionato di calcio. Dopo aver giocato nella raggruppamento del Brabante della seconda serie, nel 1901 conquistò la promozione nella massima serie nazionale, facendo il suo esordio con un terzo posto finale nella stagione 1901-1902. Al termine della stagione 1903-1904 arrivò la prima vittoria del campionato belga, seguita da altre tre nei tre anni successivi. All’interruzione dei campionati a causa della prima guerra mondiale, l’Union Saint-Gilloise aveva già vinto il campionato belga per 7 volte in dieci anni, dei quali due dopo aver vinto lo spareggio promozione. Nel 1910 vinse lo spareggio per il titolo contro l’FC Brugeois, mentre nel 1910 superò il Daring Bruxelles nello spareggio, in una delle sfide che caratterizzò il campionato belga in quegli anni. In quegli stessi anni vinse due edizioni consecutive della Coppa del Belgio e prese parte allo Challenge international du Nord, una competizione tra club del centro-nord Europa, vincendo la competizione in tre edizioni. Nel 1919 il club sposto il campo da gioco all’interno del parco Duden nel vicino comune di Forest, inaugurandolo il 14 settembre 1919 con un’amichevole contro il club italiano del Milan alla presenza del principe Carlo. Lo stadio venne allargato e ammodernato nel corso del decennio successivo, arrivando fino a una capienza di 25 000 spettatori, coi maggiori lavori culminati nel 1926 secondo lo stile dell’art déco. Nel 1920 ottenne dalla federazione belga la matricola numero 10. Ben 7 giocatori della nazionale belga vincitrice della medaglia d’oro nel torneo di calcio ai Giochi Olimpici di Anversa 1920 erano giocatori dell’Union Saint-Gilloise. Nel 1923 il club ottenne il suffisso “Royale”, concesso ai club con almeno 25 anni di storia.
Nel corso degli anni trenta si consolidò la rivalità col Daring Club, che assunse una notorietà tale da fare da sfondo all’opera teatrale Bossemans et Coppenolle, ambientata nella Bruxelles degli anni trenta. L’Union vinse il campionato belga per tre stagioni consecutive tra il 1932 e il 1935 e in quel triennio inanellò una serie di 60 partite consecutive senza sconfitte, tanto da venire rinominato Union60. La serie prese il via l’8 gennaio 1933 col pareggio casalingo per 3-3 contro il Lierse e si concluse il 7 febbraio 1935 con la vittoria per 7-0 sul Cercle Bruges, passando attraverso l’intera stagione 1933-1934, che la squadra, guidata da Jules Pappaert, concluse da imbattuta. La serie di 60 partite senza sconfitte venne interrotta il 10 febbraio 1935 con una sconfitta per 2-0 proprio contro gli storici rivali del Daring Club.
Negli anni successivi le prestazioni dell’Union iniziarono a calare, finché arrivò la retrocessione in Division 1, la seconda serie nazionale, per la prima volta al termine della stagione 1948-1949. La permanenza in Division 1 durò due sole stagioni con l’Union che ottenne la promozione in massima serie. Nel corso degli anni cinquanta il campionato belga vide l’RSC Anderlechtois iniziare a imporsi come nuova dominatrice e l’Union conquistò il terzo posto nella stagione 1955-1956 come miglior risultato ottenuto dalla fine degli anni trenta e come migliore prestazione per i successivi vent’anni di presenza in massima serie. L’Union partecipò alla seconda edizione della Coppa delle Fiere sul finire degli anni cinquanta, raggiungendo le semifinali della competizione, venendo sconfitto dagli inglesi del Birmingham City, ma dopo aver eliminato gli italiani della Roma nei quarti di finale. Nell’edizione successiva della competizione fu proprio la Roma ad eliminare i belgi già agli ottavi di finale. Negli anni successivi l’Union prese parte alla Coppa delle Fiere in altre tre occasioni, senza andare oltre gli ottavi di finale.
Al termine della stagione 1972-1973 l’Union venne retrocesso in Division 2, retrocedendo in Division 3 due anni dopo. Negli anni successivi l’Union alternò campionati in seconda e in terza divisione, arrivando anche a disputare due stagioni consecutive in Division 4, quarto livello nazionale, nel biennio 1981-1983. Nel 1984 con due promozioni consecutive il club tornò in Division 2 e cambiò la propria denominazione in Royale Union Saint-Gilloise. Negli anni novanta, invece, l’Union rimase in Division 3, eccetto un’unica presenza in Division 2. Nel 2004 il club tornò nella seconda serie nazionale, rimanendovi per quattro stagioni di fila prima di retrocedere nuovamente in terza serie. Nel 2015 l’Union ritornò in Division 2 e, quindi, nel calcio professionistico. Negli anni successivi l’Union mantenne la categoria, partecipando alla Division 1B, nuova seconda divisione nazionale dopo la riforma del 2016. Nella stagione 2018-2019 il club ottenne un importante risultato in Coppa del Belgio, raggiungendo le semifinali dopo aver eliminato l’Anderlecht nei sedicesimi di finale e il Genk nei quarti, venendo poi eliminato in semifinale dal Malines. La stagione 2020-2021 vide la squadra gialloblu prendere la testa della classifica dopo il primo quarto di campionato e tenerla fino alla fine, conquistando con cinque giornate di anticipo la promozione in Division 1A, tornando così in massima serie dopo 48 anni di assenza.
Palmarès
Titoli nazionali 11 campionati belgi
Trofei nazionali 2 coppe del Belgio